IDH1 mutasyonu hedefli aşı

Glioma hücrelerinin genetik yapısında oluşan IDH1 (İzositrat Dehidrojenaz Tip 1) geni mutasyonları tümör davranışını tümörün genetik istikrarsızlığını ve agresif eğilimlerini belirlediği son birkaç yılda yapılan genetik çalışmalarda tespit edilmiştir. Bu yüzden Dünya Sağlık Örgütü 2016 yılında tümör sınıflandırmalarını yenileyerek gliomaları IDH1 gen durumuna göre ayrı hastalıklar olarak değerlendirmiştir.

IDH1 mutasyonları rastlantısal olmasına rağmen, ikinci ve üçüncü derece difüz gliomaların %70inde IDH1 (R132H) adı verilen genetik değişikliğin olduğu görülmüştür. Bu da IDH1 (R132) mutasyonlu genleri tedavi için iyi bir hedef yapmaktadır.

IDH1 geninin 132. pozisyonunda bulunan bu gen mutasyonunu ilk tespit edenlerden biri Alman Kanser Enstitüsünden (DKFZ) Prof.Michael Platten oldu.

Mavi noktalar, tümör örneğinde IDH1(R232H+) ile boyanmış difüz kanser hücreleri.

2014 yılında Heidelberg Üniversitesi’nden patoloji uzmanı Prof.Andreas Von Deimling tümör hücrelerinde IDH1(R132) mutasyonunu teşhis etmeye yarayan bir antikor geliştirdi. Bu sayede patoloji örneklerindeki tümör hücreleri mikroskop altında kendilerini normal hücrelerden ayırarak görünür hale geliyor ve tümörün IDH1(R132) mutasyonlu bir tümör olup olmadığı anlaşılabiliyor. Bu buluş sadece teşhis için değil tedavi için de çok önemliydi.

Bu bize hastanın bağışıklık sistemini IDH1 mutasyonlu hücrelere karşı uyaran ve sağlıklı hücrelere zarar vermeden tümör hücreleri ile şavaşmalarını sağlayan bir aşı geliştirebileceği yolunda fikir verdi” diyor Prof. Platten.

Düşük dereceli tümörler (astrositom, oligodendroglioma, oligoastrositom) yavaş ilerleyen ve bazen agresif tümörlere dönüşebilir tümörlerdir. Beyin dokusu içinde yayıldıkları için ameliyat bir tedavi olarak önerilmemektedir. Bu sebepten ilaçlı tedavilerin başarısının artırılması ve yeni tedaviler geliştirilmesi önem taşımaktadır.

Prof.Platten ve arkadaşları Mainz, Tübingen ve Heidelberg üniversitelerinden bilim ve tıp adamları ile işbirliği yaparak IDH1(R132H+)  mutasyonunu hedefleyen bir aşı geliştirmeye başladılar.

Araştırmacılar öncelikle IDH1 genindeki mutasyonun yapay bir modelini oluşturdular. Bu modeli kullanarak MHC adı verilen moleküle bağlanabilecek 15 aminoasitlik bir protein zinciri oluşturdular. Çünkü vücuttaki savaşçı hücreler sadece MHC üzerine yapışan hedeflere karşı antikor üretebiliyor. Böylece IDH1 mutasyonunu tanıyan ve hedef alan antikor üretmeyi başarmış oldular.

Araştırmacılar IDH1’in bağışıklık sisteminin tanıdığı türden (immunojenik) bir protein olduğunu biliyorlardı. Çünkü bazı düşük hücreli beyin tümörü hastalarında IDH1’e karşı ani bağışıklık tepkisi görüldüğünü keşfetmişlerdi.

Araştırmacılar daha sonra geliştirdikleri aşının etkinliğini test etmek için beyin tümörü oluşturulmuş deneklere uyguladılar.

2014 yılında Nature dergisinde çalışması yayınlanan Dr.Theresa Schumacher şöyle diyor:

Hayvanları aşıladığımızda gördük ki, hayvanlarda sağşıklı hücreler yerine  IDH1 mutasyonuna sahip tümör hücrelerini hedef alan antikorlar oluşuyor.

Hayvanladan alınan örnekler üzerinde yapılan incelemede, hastalıkla savaşan T-hücrelerinin tümör içine girdiği ve bağışıklık sisteminin bu saldırısının IDH1 mutasyonu görülen tümör hücrelerinin üremesini engellediği tespit edildi. Dahası aşı hücrenin enerji mekanizmasında rol oynayan normal IDH1’in çalışmasını da engellemiyordu.

Laboratuarda alınan bu başarılı sonuç aşının insanlar üzerinde denenmesinin önünü açtı.

Alman Kanser Araştırma Konsorsiyumu (DKTK) adı altında oluşturulan vakıf 2015 yılında Faz I klinik deney için karar aldı.

Mayıs 2015’te aktif olarak başlatılan (insanlı) ve 2018 Ağustos ayına kadar sürecek klinik deneylere toplam 39 hasta kabul edilmesi hedeflendi. Klinik çalışmaya yeni teşhis düşük dereceli gliom hastaları kabul ediliyor. Hastaların daha önce Temodal tedavisi almış olması ve Radyoterapi görmüş olması, tümörlerinde IDH1(R132H) mutasyonunun tespit edilmiş olması gerekiyor. Bu hastalara uygulanan aşı tedavisi, tedaviden sonra 15 ay boyunca takip ediliyor. Çalışmayı Heidelberg Üniversitesinden Prof.Michael Platten ve 2015 yılında ülkemizde düzenlenen EANO konferansına katılan Prof.Wolfgang Wick yönetiyor.

KAYNAKLAR:
Phase I Trial of IDH1 Peptide Vaccine in IDH1R132H-mutated Grade III-IV Gliomas (NOA-16)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02454634

Therapeutic vaccines against brain tumours, Gesundheitsindustrie, BIOPRO BW 16.2.2015

Schumacher T, Bunse L, Pusch S, et al. A vaccine targeting mutant IDH1 induces antitumour immunity. Nature. 2014;512(7514):324–327

 

IDH1 mutasyonu hedefli aşı” için 2 yorum

Bir Cevap Yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir